Antibiotika jsou jedním z největších objevů 20. století

Editor

• Andrey Panov

• Antibiotika
• Zdravotní péče
• Mikrobiologie
• Farmakologie

Podle historických pramenů před mnoha tisíci lety s nimi naši předkové, kteří čelili chorobám způsobeným mikroorganismy, bojovali dostupnými prostředky. V průběhu doby lidstvo začalo chápat, proč jsou některé léky užívané od starověku schopné ovlivňovat určité nemoci, a naučilo se vymýšlet nové léky. Nyní objem finančních prostředků použitých v boji proti patogenním mikroorganismům dosáhl obzvláště velkého rozsahu ve srovnání s nedávnou minulostí. Pojďme se podívat na to, jak člověk v průběhu historie někdy, aniž by to věděl, užíval antibiotika a jak, jak se znalosti hromadí, je používá nyní..

Antibiotika a odolnost vůči antibiotikům

Speciální projekt boje lidstva proti patogenním bakteriím, vzniku rezistence na antibiotika a nové éry antimikrobiální terapie.

Sponzorem speciálního projektu je Superbug Solutions Ltd. - vývojář nových vysoce účinných binárních antimikrobiálních léků.

Bakterie se na naší planetě objevily podle různých odhadů přibližně před 3,5–4 miliardami let, dlouho před eukaryoty [1]. Bakterie, stejně jako všechny živé věci, na sebe vzájemně působily, soutěžily a bojovaly. Nemůžeme s jistotou říci, zda již používali antibiotika k porážce jiných prokaryot v boji za lepší prostředí nebo živiny. Existují však důkazy o přítomnosti genů kódujících rezistenci na beta-laktamová, tetracyklinová a glykopeptidová antibiotika v DNA bakterií, které byly ve starém permafrostu starém 30 000 let [2].

Od okamžiku, který je považován za oficiální objev antibiotik, uplynulo méně než sto let, ale problém vytváření nových antimikrobiálních léčiv a používání těch již známých, za předpokladu, že se na ně rychle objeví rezistence, znepokojoval lidstvo ne posledních padesát let. Není nadarmo, že ve své Nobelově řeči objevitel penicilinu Alexander Fleming varoval, že užívání antibiotik je třeba brát vážně..

Stejně jako se okamžik objevení antibiotik lidstvem zpozdil o několik miliard let od jejich počátečního výskytu v bakteriích, tak i historie užívání antibiotik člověkem začala dlouho před jejich oficiálním objevem. A to nemluvíme o předchůdcích Alexandra Fleminga, který žil v 19. století, ale o velmi vzdálených dobách.

Užívání antibiotik ve starověku

Dokonce i ve starověkém Egyptě se plesnivý chléb používal k dezinfekci řezů (video 1). Chléb s plísněmi se používal k léčebným účelům v jiných zemích a zjevně obecně v mnoha starověkých civilizacích. Například ve starověkém Srbsku, Číně a Indii byl aplikován na rány, aby se zabránilo rozvoji infekcí. Obyvatelé těchto zemí podle všeho dospěli nezávisle k závěru o léčivých vlastnostech plísní a používali je k léčbě ran a zánětlivých procesů na pokožce. Staří Egypťané nanášeli na vředy na pokožce hlavy kůry plesnivého pšeničného chleba a věřili, že použití těchto prostředků pomůže uklidnit duchy nebo bohy odpovědné za nemoci a utrpení..

Video 1. Příčiny plísní, jejich poškození a výhody, jejich použití v medicíně a vyhlídky na budoucí použití

Obyvatelé starověkého Egypta používali k ošetření ran nejen plesnivý chléb, ale také masti vyrobené vlastními silami. Existují informace, že kolem roku 1550 př. připravili směs sádla a medu, kterou aplikovali na rány a obvazovali speciální látkou. Takové masti měly určitý antibakteriální účinek, mimo jiné díky peroxidu vodíku obsaženému v medu [3], [4]. Egypťané nebyli průkopníky v používání medu - za první zmínku o jeho léčivých vlastnostech se považuje záznam na sumerské desce z let 2100–2000. BC, který říká, že med lze použít jako lék a mast. A Aristoteles také poznamenal, že med je vhodný pro hojení ran [3].

V procesu studia kostí mumií starověkých Nubianů, kteří žili na území moderního Súdánu, vědci v nich našli vysokou koncentraci tetracyklinu [5]. Mumie byly staré asi 2 500 let a k vysokým koncentracím antibiotika v kostech pravděpodobně nedošlo náhodou. I v pozůstatcích čtyřletého dítěte byl jejich počet velmi vysoký. Vědci spekulují, že tito Nubiani po dlouhou dobu konzumovali tetracyklin. S největší pravděpodobností jeho zdrojem byly bakterie Streptomyces nebo jiné aktinomycety obsažené ve zrnkách rostlin, ze kterých starověcí Núbijci vyráběli pivo..

Rostliny byly také používány lidmi po celém světě v boji proti infekcím. Je těžké přesně pochopit, kdy se některé z nich začaly používat, kvůli nedostatku písemných nebo jiných věcných důkazů. Některé rostliny byly použity, protože lidé se o jejich protizánětlivých vlastnostech dozvěděli pokusem a omylem. Jiné rostliny se používaly při vaření a spolu s chuťovými vlastnostmi měly také antimikrobiální účinky..

To je případ cibule a česneku. Tyto rostliny se již dlouho používají při přípravě potravin a medicíně. Antimikrobiální vlastnosti česneku byly známy již v Číně a Indii [6]. A ne tak dávno vědci zjistili, že lidová medicína používala česnek z nějakého důvodu - jeho výtažky inhibují Bacillus subtilis, Escherichia coli a Klebsiella pneumonia [7].

V Koreji se odpradávna používá Schisandra chinensis k léčbě gastrointestinálních infekcí způsobených Salmonellou. Již dnes, po ověření účinku jeho extraktu na tuto bakterii, se ukázalo, že citronová tráva má skutečně antibakteriální účinek [8]. Nebo například koření, které je široce používáno po celém světě, bylo testováno na přítomnost antibakteriálních látek. Ukázalo se, že oregano, hřebíček, rozmarýn, celer a šalvěj inhibují takové patogeny jako Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens a Listeria innocua [9]. Na území Eurasie lidé často sklízeli bobule a přirozeně je používali, včetně léčby. Vědecké studie potvrdily, že některé bobule mají antimikrobiální aktivitu. Fenoly, zejména ellagitaniny, nalezené v moruškách a malinách, inhibují růst střevních patogenů [10].

Bakterie jako zbraň

Nemoci způsobené patogenními mikroorganismy se již dlouho používají k poškození nepřítele s minimálními náklady..

Existuje verze, že Khan Dzhanibek během obléhání krymského města Kaffa šel na trik a katapulty hodil do města mrtvoly těch, kteří zemřeli na mor. Kaffu nebylo možné zajmout, protože Khanova armáda byla oslabena. Ale epidemie, která začala v Kaffě, spolu s lidmi, kteří chtěli co nejdříve opustit město, se začala šířit po celé Evropě. Někteří vědci naznačují, že právě tato událost znamenala počátek morové pandemie XIV. Století v západní Evropě..

Použití tularemie starými Chetity je považováno za první zmínku o použití biologických zbraní. Poslali nemocné ovce do nepřátelského tábora, které odvezli do svých stád. Šíření nákazy, které postihuje jak domácí zvířata (ovce, prasata, koně), tak i člověka, kousnutím hmyzu sajícího krev [11]. Problém těchto zbraní spočívá v tom, že jsou nevybíravé. Čelili tomu také starověcí Chetité, kteří si v určitém okamžiku spolu se zajatým dobytkem přinesli tularemii..

Nyní je používání bakteriologických zbraní zakázáno „Protokolem o zákazu používání dusivých, jedovatých nebo jiných podobných plynů a bakteriologických prostředků ve válce“ (ve zkratce „Ženevský protokol“), podepsaného v roce 1925..

XX století

40. a 60. léta 20. století se nazývají „zlatou érou“ objevu antibiotik. V té době bylo možné za účelem získání nové látky s antibiotickou aktivitou odebrat vzorek půdy, izolovat z ní mikroorganismy a studovat je. Na stejném výzkumném objektu bylo možné testovat antibiotika nově syntetizovaná nebo izolovaná z jiných mikroorganismů. V 80. letech se začala rozvíjet kombinatorická chemie a v 90. letech 20. století začaly farmaceutické společnosti používat její metody, a to i při hledání nových antibiotik..

Oficiálně začíná „zlatá éra antibiotik“ objevem penicilinu. Stalo se to v roce 1928 a za objevitele je oficiálně považován britský bakteriolog Alexander Fleming (obr. 1). Mimochodem, samotné Petriho jídlo, díky kterému objevil a později spolu s touto formou získal Nobelovu cenu, bylo nedávno prodáno v aukci za 14 tisíc dolarů..

Přísně vzato, Alexander Fleming (který je popsán v článku „Vítěz bakterií“ [12]) je průkopníkem penicilinu pouze oficiálně. Měl předchůdce, o čemž se lze dočíst také u „biomolekuly“: „Evoluce v rase, nebo proč antibiotika přestávají fungovat“ [13].

Obrázek 1. Alexander Fleming.

Flemingův objev nebyl zpočátku využíván k léčbě pacientů a pokračoval ve svém životě výhradně za dveřmi laboratoře. Navíc, jak uvádějí Flemingovi současníci, nebyl dobrým řečníkem a nedokázal přesvědčit veřejnost o užitečnosti a důležitosti penicilinu. Druhé narození tohoto antibiotika lze nazvat jeho znovuobjevením vědci z Velké Británie Ernst Cheyne a Howard Flory v letech 1940-1941.

V SSSR se používal také penicilin, a pokud se ve Velké Británii používal nepříliš produktivní kmen, pak sovětský mikrobiolog Zinaida Ermolyeva v roce 1942 objevil jeden a dokonce se mu podařilo zavést výrobu antibiotika ve válečných podmínkách [14]. Nejaktivnějším kmenem byl Penicillium crustosum, a proto se nejprve izolované antibiotikum nazývalo penicilin-crustosin. Používal se na jedné z front během Velké vlastenecké války k prevenci pooperačních komplikací a léčbě ran [15].

Zinaida Ermolyeva napsala malou brožuru, ve které hovořila o tom, jak byl v SSSR objeven penicilin-crustosin a jak probíhalo hledání dalších antibiotik: „Biologicky aktivní látky“ [15].

V Evropě se penicilin používal také k léčbě armády a poté, co se toto antibiotikum začalo používat v medicíně, zůstalo výlučnou výsadou armády [16]. Ale po požáru 28. listopadu 1942 v bostonském nočním klubu byl penicilin používán také k léčbě civilních pacientů. Všechny oběti měly popáleniny různé závažnosti a v té době takoví pacienti často umírali na bakteriální infekce způsobené například stafylokoky. Merck & Co. poslal penicilin do nemocnic, kde byli drženi oběti požáru, a úspěch léčby dal penicilin do očí veřejnosti. Do roku 1946 byl v klinické praxi široce používán..

Penicilin zůstal veřejnosti k dispozici až do poloviny 50. let. Přirozeně v nekontrolovaném přístupu bylo toto antibiotikum často používáno nevhodně. Existují dokonce příklady pacientů, kteří věřili, že penicilin je zázračný lék na všechny lidské nemoci, a dokonce ho používali k „léčbě“ něčeho, co mu ze své podstaty není schopné podlehnout. Ale v roce 1946 si v jedné z amerických nemocnic všimli, že 14% kmenů stafylokoků odebraných nemocným pacientům bylo rezistentních na penicilin. A na konci 40. let 20. století stejná nemocnice uvedla, že procento rezistentních kmenů vzrostlo na 59%. Je zajímavé poznamenat, že první informace o rezistenci na penicilin se objevily v roce 1940 - ještě předtím, než bylo antibiotikum aktivně používáno [17].

Před objevením penicilinu v roce 1928 samozřejmě došlo k objevům dalších antibiotik. Na přelomu 19. a 20. století bylo zjištěno, že modrý pigment bakterie Bacillus pyocyaneus je schopen zabíjet mnoho patogenních bakterií, jako jsou Vibrio cholerae, stafylokoky, streptokoky, pneumokoky. Byl pojmenován piokyanáza, ale objev nesloužil jako základ pro vývoj léku, protože látka byla toxická a nestabilní..

Prvním komerčně dostupným antibiotikem byl Prontosil, který vyvinul německý bakteriolog Gerhard Domagk ve 30. letech [18]. Existují listinné důkazy o tom, že první vyléčenou osobou byla jeho vlastní dcera, která dlouho trpěla onemocněním způsobeným streptokoky. V důsledku léčby se uzdravila během několika dní. Sulfanilamidové léky, mezi něž patří i Prontosil, byly během druhé světové války široce používány zeměmi protihitlerovské koalice, aby se zabránilo rozvoji infekcí.

Brzy po objevení penicilinu, v roce 1943, izoloval Albert Schatz, mladý zaměstnanec v laboratoři Zelmana Waxmanna [19], látku z půdní bakterie Streptomyces griseus s antimikrobiální aktivitou. Toto antibiotikum, nazývané streptomycin, bylo v té době účinné proti mnoha běžným infekcím, včetně tuberkulózy a moru..

A přesto asi do 70. let nikdo vážně nepřemýšlel o vývoji rezistence na antibiotika. Pak se vyskytly dva případy kapavky a bakteriální meningitidy, kdy bakterie rezistentní na léčbu penicilinem nebo penicilinovými antibiotiky způsobila smrt pacienta. Tyto události poznamenaly okamžik, kdy byla ukončena desetiletí úspěšného lékařského ošetření..

Je třeba si uvědomit, že bakterie jsou živé systémy, takže jsou proměnlivé a postupem času jsou schopné vyvinout rezistenci na jakékoli antibakteriální léčivo (obr. 2). Například bakterie nemohly vyvinout rezistenci na linezolid po dobu 50 let, přesto se dokázaly přizpůsobit a žít v jeho přítomnosti [20]. Pravděpodobnost vzniku rezistence na antibiotika u jedné generace bakterií je 1: 100 milionů. Přizpůsobují se působení antibiotik různými způsoby. Může se jednat o posílení buněčné stěny, které například používá Burkholderia multivorans, což u lidí s imunodeficiencí způsobuje zápal plic [21]. Některé bakterie, jako je Campylobacter jejuni, které způsobují enterokolitidu, velmi efektivně „pumpují“ antibiotika z buněk pomocí specializovaných proteinových pump [22], a proto antibiotikum nemá čas jednat.

O metodách a mechanismech adaptace mikroorganismů na antibiotika jsme již psali podrobněji: „Evoluce v rase, nebo proč antibiotika přestávají fungovat“ [13]. A na webu online vzdělávacího projektu Coursera je užitečný kurz o rezistenci na antibiotika Antimikrobiální rezistence - teorie a metody. Dostatečně podrobně popisuje antibiotika, mechanismy rezistence na ně a způsoby šíření rezistence..

Obrázek 2. Jeden ze způsobů rezistence na antibiotika.
Chcete-li zobrazit obrázek v plné velikosti, klikněte na něj.

webové stránky www.cdc.gov, výkres upraven

První případ meticilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) byl zaznamenán ve Velké Británii v roce 1961 a v USA o něco později, v roce 1968 [23]. O Staphylococcus aureus si povíme něco více později, ale v kontextu rychlosti, s jakou si vyvíjí rezistenci, stojí za zmínku, že v roce 1958 bylo proti této bakterii použito antibiotikum vankomycin. Byl schopen pracovat s kmeny, které nereagovaly na meticilin. A až do konce 80. let se věřilo, že odpor proti němu by se měl rozvíjet déle nebo vůbec. Avšak v letech 1979 a 1983, po pouhých několika desetiletích, byly v různých částech světa zaznamenány případy rezistence na vankomycin [24]..

Podobný trend byl pozorován iu jiných bakterií a u některých se podařilo za rok vyvinout rezistenci. Ale někdo se adaptoval trochu pomaleji, například v 80. letech bylo pouze 3-5% S. pneumonia rezistentních na penicilin a v roce 1998 - již 34%.

XXI. Století - „krize inovací“

Za posledních 20 let mnoho velkých farmaceutických společností - jako je Pfizer, Eli Lilly and Company a Bristol-Myers Squibb - zmenšilo nebo zcela zrušilo nové antibiotické projekty. To lze vysvětlit nejen skutečností, že je stále obtížnější hledat nové látky (protože vše, co bylo snadné najít, již bylo nalezeno), ale také tím, že existují další poptávkové a výnosnější oblasti, například tvorba léků na léčbu rakoviny nebo deprese..

Nicméně čas od času jeden nebo jiný tým vědců nebo společnost oznámí, že objevili nové antibiotikum, a prohlašuje, že „zde určitě porazí všechny bakterie / některé bakterie / určitý kmen a zachrání svět“. Poté se často nic neděje a taková prohlášení způsobují na veřejnosti jen skepticismus. Kromě testování antibiotika na bakteriích v Petriho misce je skutečně nutné testovat údajnou látku na zvířatech a poté na lidech. Trvá to hodně času, plného mnoha nástrah, a obvykle v jedné z těchto fází je objev „zázračného antibiotika“ nahrazen uzavřením.

Při hledání nových antibiotik se používají různé metody: klasická mikrobiologie i novější - komparativní genomika, molekulární genetika, kombinatorická chemie, strukturní biologie. Někteří navrhují odklon od těchto „obvyklých“ metod a obrátit se k poznatkům nashromážděným v průběhu dějin lidstva. Například v jedné z knih Britské knihovny si vědci všimli receptu na balzám na oční infekce a přemýšleli, čeho je nyní schopen. Recept pochází z 10. století, takže otázka zní - bude to fungovat, nebo ne? - bylo to opravdu zajímavé. Vědci vzali přesné přísady, jak jsou uvedeny, smíchány ve správném poměru a testovány na methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA). K překvapení vědců bylo tímto balzámem zabito více než 90% bakterií. Je však důležité poznamenat, že takový účinek byl pozorován pouze tehdy, když byly všechny složky použity společně [25], [26].

Ve skutečnosti někdy antibiotika přírodního původu nepůsobí o nic horší než moderní, ale jejich složení je tak složité a závisí na mnoha faktorech, že je těžké si být jistý jakýmkoli definitivním výsledkem. Rovněž nelze říci, zda se rychlost vývoje rezistence vůči nim zpomaluje nebo ne. Proto se nedoporučuje používat je jako náhradu za hlavní terapii, ale jako doplněk pod přísným dohledem lékařů [20].

Problémy s odolností - příklady nemocí

Nelze poskytnout ucelený obraz o odolnosti mikroorganismů vůči antibiotikům, protože toto téma má mnohostranný charakter a navzdory poněkud vybledlému zájmu farmaceutických společností je aktivně zkoumáno. Proto se informace o stále více nových případech rezistence na antibiotika objevují velmi rychle. Proto se omezíme na několik příkladů, abychom alespoň povrchně ukázali obraz toho, co se děje (obr. 3).

Obrázek 3. Časová osa objevu některých antibiotik a vývoje rezistence na ně.

webové stránky www.cdc.gov, výkres upraven

Tuberkulóza: Riziko v moderním světě

Tuberkulóza je obzvláště běžná ve střední Asii, východní Evropě a Rusku a skutečnost, že u mikrobů tuberkulózy (Mycobacterium tuberculosis) vzniká rezistence nejen na některá antibiotika, ale také na jejich kombinace, by měla být alarmující..

U pacientů s HIV se často kvůli snížené imunitě vyskytují oportunní infekce způsobené mikroorganismy, které se normálně mohou vyskytovat v lidském těle bez poškození. Jednou z nich je tuberkulóza, která je také známá jako hlavní příčina úmrtí HIV pozitivních pacientů na celém světě. Výskyt tuberkulózy v regionech světa lze posoudit ze statistik - u pacientů s HIV, kteří onemocní tuberkulózou, pokud žijí ve východní Evropě, je riziko úmrtí čtyřikrát vyšší, než kdyby žili v západní Evropě nebo dokonce v Latinské Americe. Samozřejmě stojí za zmínku, že toto číslo je ovlivněno rozsahem, v jakém je v lékařské praxi regionu obvyklé provádět testy na citlivost pacientů na léky. To umožňuje použití antibiotik pouze v případě potřeby..

WHO rovněž monitoruje situaci tuberkulózy. V roce 2017 vydala zprávu o přežití a monitorování tuberkulózy v Evropě. Existuje strategie WHO pro ukončení tuberkulózy, a proto je věnována velká pozornost regionům s vysokým rizikem nákazy..

Tuberkulóza si vyžádala životy takových myslitelů minulosti, jako jsou německý spisovatel Franz Kafka a norský matematik N.H. Abel. Tato nemoc je však dnes a při pohledu do budoucnosti alarmující. Proto na veřejné i státní úrovni stojí za to poslechnout si strategii WHO a pokusit se snížit riziko nákazy tuberkulózou..

Zpráva WHO zdůraznila, že od roku 2000 bylo zaznamenáno méně případů infekce tuberkulózou: mezi lety 2006 a 2015 se počet případů snížil o 5,4% ročně a v roce 2015 se snížil o 3,3%. I přes tento trend však WHO vyzývá k pozornosti problému antibiotické rezistence Mycobacterium tuberculosis a používání hygienických metod a neustálého sledování populace ke snížení počtu infekcí.

Trvalá kapavka

Americká agentura, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), odhaduje, že ve Spojených státech je každoročně zaznamenáno více než 800 000 případů kapavky každý rok a na celém světě, podle WHO 78 milionů případů. Toto infekční onemocnění je způsobeno gonokokem Neisseria gonorrhoeae. Ve studiích provedených v letech 2009 až 2014 bylo prokázáno, že mnoho kmenů gonokoků je rezistentních na lék první linie - ciprofloxacin a počet rezistentních kmenů na azithromycin a léky ze skupiny širokospektrálních cefalosporinů se zvyšuje. Ve většině zemí nejsou žádná jiná antibiotika, kromě cefalosporinů, schopna ovlivnit gonokoky, ale rezistence na ně se již zvyšuje. Nedávno byly identifikovány tři případy, kdy byl gonokok rezistentní vůči všem známým lékům používaným k léčbě kapavky [27].

Velikost rezistence jiných bakterií

Asi před 50 lety se začaly objevovat kmeny Staphylococcus aureus rezistentní na antibiotikum meticilin (MRSA). Infekce Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin jsou spojeny s více úmrtími než infekce stafylokokem aureus citlivým na meticilin (MSSA). Většina MRSA je také rezistentní na jiná antibiotika. V současné době jsou běžné v Evropě a Asii a v Americe i Tichomoří [28]. U těchto bakterií je větší pravděpodobnost, že se stanou rezistentními na antibiotika, a ve Spojených státech zabijí 12 tisíc lidí ročně [29]. Existuje dokonce skutečnost, že ve Spojených státech si MRSA vyžádá více životů ročně než HIV / AIDS, Parkinsonova choroba, plicní emfyzém a zabití dohromady [30], [31].

V letech 2005 až 2011 bylo jako nozokomiální infekce zaznamenáno méně případů infekce MRSA. To je způsobeno skutečností, že ve zdravotnických zařízeních přísně kontrolovali dodržování hygienických a hygienických norem. Ale v obecné populaci takový trend bohužel nepřetrvává..

Enterokoky, které jsou rezistentní na antibiotikum vankomycin, jsou velkým problémem. Ve srovnání s MRSA nejsou na planetě tak rozšířené, ale ve Spojených státech je každý rok zaznamenáno přibližně 66 tisíc případů infekce Enterococcus faecium a méně často E. faecalis. Jsou příčinou celé řady nemocí, zejména u pacientů zdravotnických zařízení, to znamená, že jsou příčinou nemocničních infekcí. Pokud je infikován enterokokem, asi třetina případů se připisuje kmenům rezistentním na vankomycin.

Pneumococcus Streptococcus pneumoniae je příčinou bakteriální pneumonie a meningitidy. Častěji se choroby vyvíjejí u lidí starších 65 let. Vznik rezistence komplikuje léčbu a nakonec vede k 1,2 milionu případů a 7 000 úmrtím ročně. Pneumokok je rezistentní na amoxicilin a azithromycin. Také vyvinul rezistenci na méně běžná antibiotika a ve 30% případů je rezistentní na jeden nebo více léků používaných při léčbě. Je třeba poznamenat, že i když existuje malá úroveň rezistence na antibiotika, nesnižuje to účinnost léčby antibiotiky. Užívání léku se stává zbytečným, pokud počet rezistentních bakterií překročí určitou prahovou hodnotu. U komunitně získaných pneumokokových infekcí je tato hranice 20–30% [32]. V poslední době se vyskytlo méně případů pneumokokových infekcí, protože v roce 2010 byla vytvořena nová verze vakcíny PCV13, která funguje proti 13 kmenům S. pneumoniae.

Cesty k šíření odporu

1. Z hospodářských zvířat. Antibiotika jsou speciálně přidávána do krmiv pro hospodářská zvířata, hlavně k urychlení růstu zvířat a prevenci infekcí. V USA se až 80% všech vyrobených antibiotik používá ve formě doplňkové látky [29]. Rezistentní bakterie mohou být přenášeny na člověka přímo na farmě nebo špatně připraveným a nesterilizovaným jídlem. Živočišný odpad také vstupuje do prostředí, kde jak nemetabolizovaná antibiotika, tak rezistentní mikroorganismy mohou ovlivnit mikroorganismy žijící v tomto prostředí..
2. Z rostlin. Antibiotika se v rostlinné výrobě široce používají k ochraně rostlin před nežádoucími patogeny, které mohou zabít celou plodinu. Pokud však trochu nevypočítáte dávku použitého antibiotika, může se ukázat mikroorganismus, který je vůči němu odolný. Se špatně umytým a uvařeným jídlem se dostane k osobě, která může způsobit nepříjemné následky.
3. Od člověka k člověku. Nosič mikroorganismu rezistentního na antibiotika může mikroorganismus šířit a infikovat další lidi, například na veřejných místech a v nemocnicích (potenciálně může způsobit nemocniční infekci).
4. Z prostředí. Mikroorganismus vstupuje do životního prostředí výše uvedenými způsoby a prostřednictvím neumytých rukou a se špatně zpracovanými potravinami může být opět v člověku a stát se nepříjemným problémem.

Příklad obvodu je uveden na obrázku 4.

Obrázek 4. Oleg a „cyklus“ rezistentních bakterií.
Chcete-li zobrazit obrázek v plné velikosti, klikněte na něj.

Zvláštní pozornost by měla být věnována nejen bakteriím, které již vyvíjejí nebo se u nich vyvinula rezistence, ale také těm, které rezistenci dosud nezískaly. Protože se mohou časem změnit a začít způsobovat složitější formy nemocí..

Pozornost vůči rezistentním bakteriím lze vysvětlit skutečností, že i když snadno reagují na léčbu, tyto bakterie hrají roli ve vývoji infekcí u imunokompromitovaných pacientů - HIV pozitivních, podstupujících chemoterapii, předčasně narozených a novorozenců, u lidí po operaci a transplantaci [33]... A protože těchto případů je dostatečný počet -

• po celém světě bylo v roce 2014 provedeno přibližně 120 tisíc transplantací;
• pouze ve Spojených státech podstoupí chemoterapii 650 000 lidí ročně, ale ne každý má příležitost užívat drogy k boji proti infekcím;
• ve Spojených státech je 1,1 milionu lidí HIV pozitivních, v Rusku - o něco méně, oficiálně 1 milion;

- to znamená, že existuje šance, že se v průběhu času objeví rezistence u těch kmenů, které ještě nejsou důvodem k obavám.

Nemocniční nebo nozokomiální infekce jsou v naší době stále častější. Jedná se o infekce, které jsou lidé nakaženi v nemocnicích a jiných zdravotnických zařízeních během hospitalizace a jednoduše při návštěvě..

Ve Spojených státech bylo v roce 2011 zaznamenáno více než 700 tisíc chorob způsobených bakteriemi rodu Klebsiella [34]. Jedná se hlavně o nozokomiální infekce, které vedou k poměrně širokému spektru onemocnění, jako je zápal plic, sepse a infekce ran. Stejně jako v případě mnoha jiných bakterií se od roku 2001 začala masivně objevovat Klebsiella odolná vůči antibiotikům..

V jedné z vědeckých prací se vědci rozhodli zjistit, jak jsou geny rezistence na antibiotika běžné u kmenů rodu Klebsiella. Zjistili, že 15 poměrně vzdálených kmenů exprimovalo metalo-beta-laktamázu 1 (NDM-1), která je schopna zničit téměř všechna beta-laktamová antibiotika [34]. Tato fakta získávají na síle, když je objasněno, že údaje o těchto bakteriích (1777 genomů) byly získány v letech 2011 až 2015 od pacientů, kteří byli v různých nemocnicích s různými infekcemi způsobenými Klebsiellou.

K rozvoji rezistence na antibiotika může dojít, pokud:

• pacient užívá antibiotika bez lékařského předpisu;
• pacient nedodržuje léčbu předepsanou lékařem;
• lékař není řádně kvalifikovaný;
• pacient zanedbává další preventivní opatření (mytí rukou, jídlo);
• pacient často navštěvuje zdravotnická zařízení, kde je zvýšena pravděpodobnost nákazy patogenními mikroorganismy;
• pacient podstoupí plánované a neplánované procedury nebo operace, po kterých je často nutné užívat antibiotika, aby nedošlo k rozvoji infekcí;
• pacient konzumuje masné výrobky z regionů, které nedodržují rezidua antibiotik (například z Ruska nebo Číny);
• pacient má sníženou imunitu v důsledku nemocí (HIV, chemoterapie pro rakovinu);
• pacient podstupuje dlouhou léčbu antibiotiky, například na tuberkulózu.

O tom, jak pacienti nezávisle snižují dávku antibiotika, se můžete dočíst v článku „Dodržování užívání léků a způsoby, jak je zvýšit při bakteriálních infekcích“ [32]. Britští vědci nedávno vyjádřili poměrně kontroverzní názor, že není nutné dokončit celý průběh léčby antibiotiky [35]. Američtí lékaři však na tento názor reagovali s velkou skepsou..

Současnost (ekonomický dopad) a budoucnost

Problém bakteriální rezistence na antibiotika pokrývá několik oblastí lidského života najednou. Nejprve je to samozřejmě ekonomika. Podle různých odhadů se částka, kterou vláda utratí za léčbu jednoho pacienta s infekcí rezistentní vůči antibiotikům, pohybuje v rozmezí od 18 500 do 29 000 USD. Tento údaj se počítá pro USA, ale možná jej lze použít jako průměrnou hodnotu pro pochopení ostatních zemí rozsah jevu. Tato částka je vynaložena na jednoho pacienta, ale pokud počítáme za všechny, ukázalo se, že celkem je třeba k celkovému účtu, který stát ročně vynakládá na zdravotní péči, přidat 20 000 000 000 $ [36]. A to je navíc k sociálním výdajům ve výši 35 miliard dolarů. V roce 2006 zemřelo 50 000 lidí na dvě nejčastější nemocniční infekce, které vedly k sepse a pneumonii. To stálo americký systém zdravotní péče více než 8 000 000 000 $.

Již dříve jsme psali o současné situaci s rezistencí na antibiotika a strategiemi, jak jí zabránit: „Konfrontace rezistentních bakterií: naše porážky, vítězství a plány do budoucna“ [37].

Pokud antibiotika první a druhé linie nefungují, musíte buď zvýšit dávky v naději, že budou fungovat, nebo použít antibiotika další řady. A ve skutečnosti a v jiném případě existuje vysoká pravděpodobnost zvýšené toxicity léčiva a vedlejších účinků. Kromě toho bude vyšší dávka nebo nový lék pravděpodobně stát více než předchozí léčba. To ovlivňuje částku, kterou stát a samotný pacient utratí za léčbu. A také po dobu pobytu pacienta v nemocnici nebo na pracovní neschopnosti, počet návštěv u lékaře a ekonomické ztráty ze skutečnosti, že zaměstnanec nepracuje. Další dny pracovní neschopnosti nejsou jen prázdná slova. Pacient s onemocněním způsobeným rezistentním mikroorganismem musí být skutečně léčen v průměru 12,7 dne, ve srovnání s 6,4 u běžného onemocnění [30].

Kromě důvodů, které přímo ovlivňují ekonomiku - výdajů na léky, nemocenské a času stráveného v nemocnici - existují také mírně zahalené důvody. To jsou důvody, které ovlivňují kvalitu života lidí, kteří mají infekce odolné vůči antibiotikům. Někteří pacienti - školáci nebo studenti - nemohou plně navštěvovat hodiny, a proto se u nich může vyskytnout zpoždění ve vzdělávacím procesu a psychologická demoralizace. U pacientů, kteří podstoupí léčbu silnými antibiotiky, se mohou v důsledku vedlejších účinků vyvinout chronická onemocnění. Kromě samotných pacientů toto onemocnění morálně utlačuje jejich příbuzné a okolí a některé infekce jsou tak nebezpečné, že nemocní musí být drženi na samostatném oddělení, kde často nemohou komunikovat s blízkými. Existence nemocničních infekcí a riziko nákazy vám také neumožňují odpočívat při léčbě. Podle statistik jsou přibližně 2 miliony Američanů ročně infikovány nemocničními infekcemi, které si nakonec vyžádají 99 tisíc životů. K tomu nejčastěji dochází v důsledku infekce mikroorganismy rezistentními na antibiotika [30]. Je důležité zdůraznit, že kromě výše zmíněných a nepochybně významných ekonomických ztrát značně trpí i kvalita života lidí..

Předpovědi pro budoucnost se liší (video 2). Někteří jsou pesimističtí, že kumulativní finanční ztráta bude do roku 2030–2040 činit 100 bilionů dolarů, což odpovídá průměrné roční ztrátě 3 biliony dolarů. Pro srovnání je celý roční rozpočet USA jen o 0,7 bilionu více než toto číslo [38]. Počet úmrtí na nemoci způsobené rezistentními mikroorganismy se podle WHO do roku 2030–2040 přiblíží na 11–14 milionů a překročí úmrtnost na rakovinu.

Video 2. Přednáška Marin McKenna na TED-2015 - Co budeme dělat, když už antibiotika nebudou fungovat?

Vyhlídky na používání antibiotik v krmivech pro hospodářská zvířata jsou také zklamáním (video 3). Studie zveřejněná v časopise PNAS odhaduje, že v roce 2010 bylo do krmiv přidáno více než 63 000 tun antibiotik [38]. A to pouze konzervativními odhady. Očekává se, že toto číslo do roku 2030 vzroste o 67%, což by však mělo být obzvláště alarmující, v Brazílii, Indii, Číně, Jižní Africe a Rusku se zdvojnásobí. Je zřejmé, že jelikož se objem přidaných antibiotik zvýší, zvýší se také výdaje na ně. Předpokládá se, že účelem jejich přidávání do krmiva není vůbec zlepšit zdraví zvířat, ale urychlit růst. To vám umožní rychle chovat zvířata, profitovat z prodeje a znovu chovat nová. Ale se zvyšující se rezistencí na antibiotika bude nutné přidat buď větší objemy antibiotik, nebo vytvořit jejich kombinace. V každém z těchto případů se náklady na tyto léky zvýší pro zemědělce a vládu, která je často dotuje. Současně se může dokonce snížit prodej zemědělských produktů v důsledku úmrtnosti zvířat způsobené nedostatkem účinného antibiotika nebo vedlejšími účinky nového. A také kvůli strachu ze strany populace, která nechce konzumovat výrobky s tímto „vylepšeným“ lékem. Pokles tržeb nebo zvýšení cen produktů může zvýšit závislost farmářů na dotacích od státu, který má zájem poskytovat obyvatelstvu základní produkty, které farmář poskytuje. Z výše uvedených důvodů se také mnoho zemědělských výrobců může ocitnout na pokraji bankrotu, což povede k tomu, že na trhu zůstanou pouze velké zemědělské společnosti. A v důsledku toho vznikne monopol velkých obřích společností. Takové procesy negativně ovlivní sociálně-ekonomickou situaci kteréhokoli státu..

Video 3. BBC hovoří o tom, jak nebezpečný může být vývoj rezistence na antibiotika u hospodářských zvířat

Po celém světě se aktivně rozvíjejí oblasti vědy týkající se stanovení příčin genetických onemocnění a jejich léčby, se zájmem sledujeme, co se děje s metodami, které pomohou lidstvu „zbavit se škodlivých mutací a stát se zdravým“, jak rádi zmiňují fanoušci prenatálních screeningových metod, CRISPR-Cas9 a metoda genetické modifikace embryí, která se teprve začíná rozvíjet [39–41]. Ale to vše může být marné, pokud nejsme schopni odolat chorobám způsobeným rezistentními mikroorganismy. Je třeba vyvinout vývoj, který umožní překonat problém odporu, jinak se nedostane celý svět.

Možné změny v každodenním životě lidí v následujících letech:

• prodej antibiotik pouze na lékařský předpis (výhradně k léčbě život ohrožujících chorob, nikoli k prevenci banálních „nachlazení“);
• rychlé testy na stupeň odolnosti mikroorganismu vůči antibiotikům;
• doporučení léčby potvrzená druhým názorem nebo umělou inteligencí;
• vzdálená diagnostika a léčba bez návštěvy míst přetížení nemocných lidí (včetně míst prodeje léků);
• kontrola přítomnosti bakterií rezistentních na antibiotika před operací;
• zákaz kosmetických procedur bez řádného ověření;
• pokles spotřeby masa a zvýšení jeho ceny v důsledku zvýšení nákladů na provoz farmy bez obvyklých antibiotik;
• zvýšená úmrtnost ohrožených osob;
• zvýšení úmrtnosti na tuberkulózu v rizikových zemích (Rusko, Indie, Čína);
• omezená distribuce nejnovější generace antibiotik po celém světě za účelem zpomalení vývoje rezistence na ně;
• diskriminace v přístupu k těmto antibiotikům na základě finančního stavu a místa bydliště.

Závěr

Od začátku rozsáhlého používání antibiotik neuplynulo ani jedno století. Zároveň nám trvalo méně než jedno století, než výsledek dosáhl grandiózních rozměrů. Hrozba rezistence na antibiotika dosáhla celosvětové úrovně a bylo by pošetilé popírat, že jsme to byli právě my, kdo si svým vlastním úsilím pro sebe vytvořili takového nepřítele. Dnes každý z nás cítí důsledky již vznikající rezistence a rezistence, která je v procesu vývoje, když dostáváme od lékaře předepsaná antibiotika, která nepatří k první linii, ale ke druhé nebo dokonce poslední. Nyní existují možnosti řešení tohoto problému, ale samotné problémy nejsou o nic menší. Naše akce v boji proti rychle se rozvíjejícím bakteriím odporu jsou jako rasa. Co se stane příště - ukáže čas.

Nikolay Durmanov, bývalý šéf RUSADA, hovoří o tomto problému ve své přednášce „Krize medicíny a biologické hrozby“.

A čas skutečně staví všechno na své místo. Začínají se objevovat prostředky, které umožní zlepšit práci stávajících antibiotik, vědecké skupiny vědců (zatím vědci, ale tento trend se najednou opět vrátí farmaceutickým společnostem) neúnavně pracují na tvorbě a testování nových antibiotik. To vše si můžete přečíst a vylepšit ve druhém článku cyklu..

„Superbag Solutions“ je sponzorem speciálního projektu o rezistenci na antibiotika

Superbug Solutions UK Ltd. („Superbag Solutions“, UK) je jednou z předních společností zabývajících se jedinečným výzkumem a vývojem řešení v oblasti vytváření vysoce účinných binárních antimikrobiálních léků nové generace. V červnu 2017 získala společnost Superbag Solutions certifikát od největšího výzkumného a inovačního programu v historii Evropské unie, Horizon 2020, který potvrzuje, že technologie a vývoj společnosti představují průlom v historii výzkumu, který má rozšířit používání antibiotik..

Superbug Solutions Ltd. je součástí skupiny Superbug Solutions Group, jejíž jedna ze strukturálních divizí - laboratoř - je rezidentem inovačního centra Skolkovo.

Superbug Solutions Group je skupina společností, která vytváří platformu pro výzkum a vývoj řešení v oblasti binárních a jiných inovativních lékařských produktů. Hlavním produktem společnosti - SBS Platform - je řešení založené na blockchainu pro farmaceutické společnosti, které zahrnuje:

• transparentní systém financování výroby nových inovativních léků (zejména antibiotik);
• decentralizovaný systém pro výzkum a vývoj léků nové generace;
• jedinečný systém jejich výroby a distribuce v přímém řetězci (kromě zprostředkovatelů) od výrobce ke konečnému spotřebiteli pomocí metody „spravedlivé ceny“.

Metodika „spravedlivé ceny“ je rovněž vyvinuta skupinou Superbug Solutions Group a je založena na datech získaných prostřednictvím bodového hodnocení zákazníků. Tato technika umožní pacientům dostávat potřebné vzácné léky podle potřeby a za přijatelné ceny.

Superbug Solutions Group je farmaceutický revolucionář. V listopadu 2017 plánuje skupina společností provést ICO (počáteční nabídka mincí) s cílem přilákat další finanční prostředky pro další vývoj platformy a na ní založená evoluční řešení..

Materiál poskytnutý naším partnerem - Superbug Solutions Ltd.